Präklinische Forschung
 
Mitarbeiter
Marcel Kool, PhD (Gruppenleiter & Stellvertretender Abteilungsleiter der Abteilung Pädiatrische Neuroonkologie)
Hendrik Witt, MD (PostDoc)
Pascal Johann, MD (PostDoc)
Kristian Pajtler, MD (PostDoc)
Christin Schmidt (Biologische Doktorandin)
Sebastian Brabetz (Biologischer Doktorand)
Sander Lambo (Biologischer Doktorand)
 
Forschung
Die präklinische Forschungsgruppe verfolgt in erster Linie das Ziel, Erkenntnisse aus Studien des Genoms und Epigenoms von Hirntumoren in neuartige Behandlungsstrategien für Patienten umzusetzen. So sehen zukünftige klinische Studien beispielsweise für Patienten mit einem Medulloblastom, welches eine Aktivierung des SHH Signalweges aufweist, eine Behandlung mit einem SMO Antagonisten vor. Jüngste Auswertungen genomischer Analysen durch unsere Gruppe lassen jedoch darauf schließen, dass ein Großteil der Patienten aufgrund bestehender Mutationen nicht auf diese Medikamente ansprechen wird. In diesen Fällen sollten daher nachgeordnete Zielmoleküle der SHH Signalkaskade therapeutisch genutzt werden. Da der SHH Signalweg auch in anderen Entitäten wie Gliomen, ATRTs sowie ETANTRs aktiviert sein kann, sehen wir auch für diese Tumoren Möglichkeiten einer zukünftigen zielgerichteten Therapie. Es konnte jedoch bisher noch nicht vollständig aufgeklärt werden, wie genau der SHH Signalweg in diesen Tumoren aktiviert wird.
Neuartige zielgerichtete Therapien werden in unserer Gruppe an Modellsystemen wie Zelllinien oder von Patienten stammenden Xeno-Transplantaten getestet. Jeder Hirntumor, den wir von einem der 10 assoziierten Krebszentren aus Deutschland erhalten, wird gleichzeitig in eine Maus transplantiert und in vitro kultiviert. Sowohl bereits existierende als auch neu generierte Tumormodelle werden mittels Techniken der DNA- und RNA-Sequenzierung sowie Analysen des DNA-Methylierungsstatus und der Genexpression molekular charakterisiert. Auf diese Weise wollen wir eine möglichst umfangreiche Sammlung von Modellen kindlicher Hirntumoren etablieren, die insbesondere die molekularen Subgruppen der Entitäten abdeckt und so eine entscheidende Grundlage für aussagekräftige präklinische Studien schafft. Um gleichzeitig auch neue Therapeutika identifizieren zu können, werden in Kooperation mit Joe Lewis am Europäischen Labor für Molekularbiologie (EMBL) eine Vielzahl von Substanzen in sogenannten Hochdurchsatz-Screenings an ausgewählten Tumorzelllinien getestet. Die Wirksamkeit vielversprechender Kandidaten, die aus diesen Screenings hervorgehen, wird dann mit Hilfe unserer Modellsysteme weiter analysiert. Darüber hinaus setzen wir unsere Tumormodelle zur Untersuchung von Mechanismen der primären und sekundären Resistenz gegenüber Therapeutika ein.
Für einige seltene jedoch aggressive Hirntumoren wie Ependymome, ATRTs, ETANTRs und ZNS-PNETs sind bisher keine oder wenige therapierelevante Zielstrukturen identifiziert worden. Neben präklinischen Untersuchungen befasst sich unsere Gruppe daher auch mit der genaueren Charakterisierung des Genoms sowie Epigenoms dieser Entitäten. Um klinisch relevante molekulare Subgruppen zu definieren und mögliche Zielmoleküle zu identifizieren kommen ebenfalls Analysen der DNA-Methylierung sowie Techniken zur DNA- und (mi)RNA-Sequenzierung zum Einsatz.
 
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Ausgewählte Referenzen
Kool M, et al. and Lichter P, Wechsler-Reya RJ, Pfister SM. Genome sequencing of SHH medulloblastoma poredicts genotype-related response to smoothened inhibitors. Cancer Cell 2014 Mar 17;25(3):393-405.
Hovestadt V*, Jones DTW*, et al. and Radlwimmer B, Pfister SM, and Lichter P. Decoding the regulatory landscape of medulloblastoma using DNA methylation sequencing. Nature2014 (in press)
Northcott PA, et al. and Lichter P, Korbel JO, Wechsler-Reya RJ, Pfister SM . Enhancer hijacking activates GFI1 family oncogenes in medulloblastoma. Nature 2014 (in press)
Mack SC*, Witt H*, et al. and Pfister SM, Taylor MD. Epigenomic alterations define lethal CIMP-positive ependymomas of infancy. Nature 2014;506:445-450.
Korshunov A, Kool M et al. Embryonal tumor with abundant neuropil and true rosettes (ETANTR), ependymoblastoma, and medulloepithelioma share molecular similarity and comprise a single clinicopathological entity. Acta Neuropathol 2013
Jager N, et al. and  Lichter P, Pfister SM, Eils R. Hypermutation of the inactive X chromosome is a frequent event in cancer. Cell 2013;155:567-581.
Northcott PA, Jones DT,Kool M, Robinson GW, Gilbertson RJ, Cho YJ, Pomeroy SL, Korshunov A, Lichter P, Taylor MD, Pfister SM. Medulloblastoma: the end of the beginning. Nature Reviews Cancer 2012 Dec;12(12):818-34.
Korshunov A, Kool M et al. LIN28A immunoreactivity is a potent diagnostic marker of embryonal tumor with multilayered rosettes (ETMR). Acta Neuropathologica 2012 Dec;124(6):875-81.
Sturm D*, Witt H*, et al. and Jabado N, Pfister SM. Hotspot mutations in H3F3A and IDH1 define distinct epigenetic and biological subgroups of glioblastoma. Cancer Cell 2012 Oct 16;22(4):425-37.
Jones DT*, Jaeger N*, et al. and Eils R, Pfister SM, Lichter P. Dissecting the genomic complexity underlying medulloblastoma. Nature.2012 Aug 2;488(7409):100-5.
Northcott PA, et al. and Taylor MD. Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes. Nature 2012 Aug 2;488(7409):49-56.
Witt H*, Mack SC*, et al. and Taylor MD, Pfister SM. Delineation of two clinically and molecularly distinct subgroups of posterior fossa ependymoma. Cancer Cell 2011 Aug 16;20(2):143-57.